有胰岛素抵抗不是件坏事？新证据重塑认知丨EASD 2026

*仅供医学专业人士阅读参考 胰岛素抵抗并非单一均质的表型，其异质性正被逐步揭示。 作者｜医学界报道组 胰岛素抵抗是2型糖尿病（T2D）、代谢综合征等疾病的核心病理机制，长期以来被视为需要干预的有害因素。然而，模型生物中胰岛素信号减弱却可改善健康，这一矛盾在人类中尚未得到充分解释。与此同时，临床实践中住院T2D患者表现出显著的异质性，提示胰岛素抵抗可能并非单一表型。在EASD 2026上，三项研究分别从人类遗传学、脂肪组织与β细胞功能交互、以及住院患者表型聚类三个维度，为深入理解胰岛素抵抗的复杂面貌提供了新证据。 人类遗传学：终生部分胰岛素抵抗带来更优代谢谱 第一项研究来自英国埃克塞特大学等机构，利用英国生物银行（UK Biobank）中458784名欧洲血统参与者的全基因组测序数据，鉴定出524名携带预测功能损伤的胰岛素受体（INSR）错义变异携带者（REVEL>0.773）。研究采用REGENIE进行基于基因的负荷关联测试，分析胰岛素抵抗相关性状和疾病，并通过生物信息学预测及人类生理数据佐证功能效应。相关发现还在独立早发糖尿病（MODY）队列、2型糖尿病知识门户（T2DKP）和All of Us生物库中进行了验证。 结果显示，携带功能损伤INSR变异者表现出轻度高胰岛素血症，与胰岛素受体信号部分减弱相符。然而，他们却呈现出矛盾性的有利代谢特征：甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、肝酶和腰臀比更低（β：0.16-0.34个标准差下降，所有p<1×10-4），高密度脂蛋白胆固醇更高（β：0.17个标准差升高，p<3.4×10-5），而体重指数（BMI）无差异（p=0.41）。上述获益在整个BMI分布中均存在。更重要的是，携带者在UK Biobank中并未显示全因死亡率、糖尿病、心血管疾病或恶性肿瘤的超额风险（所有比值比<1.02，p>0.4）。在All of Us生物库中，携带者的代谢谱同样更健康；在独立MODY队列和T2DKP中，均未观察到糖尿病富集（均p>0.05）。 该研究提供了首个人类遗传学证据：终生轻度胰岛素信号减弱与更有利的代谢谱相关，且这种状态有别于经典胰岛素抵抗，提示并非所有形式的胰岛素抵抗都同样有害。 内脏脂肪与β细胞功能：保留的胰岛素分泌放大不良影响 第二项研究来自德国糖尿病研究（GDS）等机构，纳入1,641名参与者，包括正常糖耐量（NGT）、1型糖尿病（T1D）和T2D人群。研究采用金标准方法：磁共振成像（MRI）测量内脏脂肪组织（VAT）和皮下脂肪组织（SAT）体积，Botnia钳夹试验衍生M值评估胰岛素敏感性，胰高血糖素刺激后6分钟C肽评估胰岛素分泌。640名个体具有5年随访重复测量数据。横断面基线分析采用多变量线性回归模型，纳入交互项；纵向分析将胰岛素敏感性变化（ΔM）建模为基线VAT、VAT变化（ΔVAT）、基线β细胞功能及其交互的函数，并校正随访时间。 横断面分析校正性别、BMI和糖尿病类型后，较高的VAT体积与较低的胰岛素敏感性强烈相关（β=-0.54，p<0.001），而SAT关联较弱（β=-0.14，p=0.012）。较高的β细胞功能与较高的胰岛素敏感性相关（β=0.13，p=0.018），但同时增强了VAT与胰岛素敏感性之间的负相关（VAT×β细胞功能：β=-0.19，p<0.001）。与这一交互一致，VAT与β细胞功能的关联在NGT（β=-1.22，p<0.001）和T2D（β=-1.41，p<0.001）中显著，但在T1D中减弱（β=-0.57，p=0.054）。纵向分析显示，VAT增加仅在高基线β细胞功能的个体中与胰岛素敏感性下降相关（ΔVAT×β细胞功能：β=-6.53×10-4，p=0.018）。 综上，横断面和纵向分析均显示，β细胞功能可影响内脏肥胖与胰岛素抵抗之间的关联，提示原发性高胰岛素血症可能参与胰岛素抵抗的发生发展。 住院2型糖尿病：三个常规指标识别四种代谢表型 第三项研究来自西安交通大学第一附属医院，为回顾性队列研究，纳入584名住院成人T2D患者，均接受胰岛素泵治疗并同步连续血糖监测（CGM）。研究对标准化的入院甘油三酯-葡萄糖（TyG）指数、估算肾小球滤过率（eGFR）和白蛋白进行K-means聚类，比较不同表型的人口学特征、并发症、CGM指标和低血糖情况。 研究识别出四种表型： 表型1（“低肌肉储备伴低白蛋白”，n=159）年龄较大（55.7±11.2岁），白蛋白最低（37.7±3.3g/L），肌少症指数（SI）最低（73.2±14.7），变异系数（CV）最高（34.7±6.5%），夜间CV最高（27.9±10.3%），目标范围内时间（TIR）最低[65.7%（50.2-80.5）]。 表型2（“代谢健康”，n=238）病程最短[36（12-120）个月]，并发症最